非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最主要的病理类型，约占全部肺癌患者的85%[1]。随着分子检测技术和精准医学的发展，表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合等肺癌驱动基因相继被发现，针对相应靶点的靶向治疗药物为患者带来了希望曙光，本次《医师报》特别邀请广州医科大学附属第一医院要国华教授解读ALK融合突变治疗现状，为临床ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）的规范应用支招。
ALK-TKI迭代更新，罕见突变成“幸运儿”
ALK融合基因突变是恶性程度极高的罕见突变，发生率约为5%-7%（图1）[2]。尽管所占比例不高，但中国人口基数较大且肺癌发病率较高，因此每年新发的ALK阳性NSCLC病例数不容小觑。ALK阳性NSCLC整体发病年龄较年轻，不吸烟或轻度吸烟的患者占比较多，发现时通常已为晚期，常发生脑转移、骨转移和肝转移等[3-5]。既往未有靶向药物之前，ALK阳性晚期NSCLC治疗以传统化疗为主，但患者整体预后极差，随着ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，此类患者预后显著上升且生存期不断延长，ALK融合基因突变也由此成为象征着幸运的“钻石突变”。
图1 东亚NSCLC患者的突变情况[2]
ALK-TKI通过抑制ALK融合蛋白磷酸化发挥抗肿瘤作用，2011年首个ALK-TKI克唑替尼获批上市，PROFILE 1014研究证实一线克唑替尼疗效优于含铂双药化疗，中位无进展生存期（PFS）显著延长（10.9个月vs7.0个月，P
新一代ALK-TKI破脑转移困局
脑转移是肺癌最常见的远处转移部位，高达30%的ALK阳性NSCLC晚期患者初诊时即伴有脑转移[7]。相比其他器官转移，脑转移患者常出现头痛、呕吐、乏力、视力受损或肢体运动障碍等症状，严重影响患者的生存获益和生活质量[8]。尽管ALK-TKI已被证实可为ALK阳性NSCLC患者带来长期临床获益，但治疗过程中仍有相当比例的患者出现脑转移，一项真实世界研究显示，患者接受至少2种ALK-TKI治疗后，仍有74.5%患者在治疗期间发生脑转移[9]。脑转移的发展过程为肿瘤细胞从原发灶脱落后进入血液循环，一部分停留于脑血管，随后穿过血脑屏障进入脑实质，再进一步增殖为脑转移灶[10]，如何透过血脑屏障以改善ALK阳性NSCLC脑转移患者预后已成为临床治疗的关键要点。
一代药物克唑替尼相较于化疗对脑转移的控制率更高，但其血脑屏障透过性差，仍有60%的患者在治疗过程中发生脑转移[11]。得益于分子量、疏水性、氢键等的改造，二代和三代药物具有更强的血脑屏障穿透能力，颅内控制率更佳，目前指南推荐对于基线有脑转移的患者，优先推荐新一代ALK-TKI治疗，包括阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克[1]。本科室积累的临床经验发现一线使用阿来替尼不仅可有效控制脑转移进展，还可预防ALK阳性NSCLC患者发生脑转移，而对于使用二代药物后仍出现脑转移的患者可选择应用洛拉替尼，洛拉替尼作为三代ALK抑制剂，在第一、二代药物治疗失败的情况下，仍具有抗肿瘤活性，降低患者疾病进展风险等临床疗效显著。
优化ALK患者全程管理
护航患者迈向长生存之道
随着研究的不断进展，ALK-TKI的临床应用已较为成熟，具有较高的可及性，当前ALK阳性晚期NSCLC已向“慢性病”转化，因此全程管理并及时控制不良反应发生以保证患者的长期生存至关重要。
对于可手术ALK阳性早期肺癌患者，术后可使用阿来替尼辅助治疗以提升患者获益。2023年ESMO年会上公布的ALINA研究结果显示，与以铂为基础的化疗组相比，使用阿来替尼辅助治疗完全切除的IB（肿瘤≥4 cm）至IIIA期ALK阳性NSCLC患者，可降低患者的疾病复发或死亡风险76%（风险比[HR]=0.24，95% CI：0.13-0.43，p
图2 阿来替尼和化疗辅助治疗IB-IIIA期ALK阳性NSCLC患者的无病生存期（DFS）[12]
全程管理的同时也需注意安全性管理问题，常见不良反应包括：胃肠道不良反应（恶心、呕吐、腹泻）、药物性肝损伤、高脂血症（高胆固醇血症和高甘油三酯血症）、肾毒性、水肿、周围神经病变等。心脏不良反应（QT间期延长和心动过缓等）和间质性肺病虽较为少见，但可能造成严重后果。因此对于所有接受ALK-TKI治疗的患者应进行ALK-TKI不良反应宣教，以期尽早识别和积极处理。当前多数ALK-TKI的不良反应是可控的，适时停止ALK-TKI和多学科综合治疗可降低不良反应级别，同时根据患者不良反应的恢复情况参考药物说明书剂量调整建议进行处置，可有效保障患者接受后续治疗从而实现长久获益[1]。
要国华教授总结：
ALK融合是NSCLC重要的驱动基因之一，当前ALK融合基因阳性NSCLC已趋向于慢病管理，临床应合理排兵布阵、全程管理并控制不良反应的发生，尽可能降低患者脑转移风险，提高生活质量，助力年轻患者回归正常生活，实现最高生存获益。
要国华教授简介
医学博士
副主任医师
广州医科大学附属第一医院
广东省胸部疾病学会肿瘤急危重症专业委员会常委
广东省精准医学应用学会头颈肿瘤分会常委
广东省精准医学应用学会肺癌分会委员
广东省临床医学会肿瘤心脏病学专专业委员会委员
广东省胸部疾病学会肺癌MDT专业委员会委员
广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
广东医院最强科室之实力中青年医生
第七届南粤好医生、第九届羊城好医生
参考文献：
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