01
Wnt 通路和硬化蛋白
Wnt 分子（ Wingless and Int）是一组糖蛋白，在胚胎形成过程中调控不同的程序，在成年人体内维持各种组织的稳态。这种所谓的 Wnt 信号通路是骨形成、骨折愈合和稳态维持过程中重要的调控因子。Wnt信号通路已成为许多研究和综述的焦点。骨折愈合过程中，Wnt信号激活。临床和动物实验表明，它有治疗骨骼疾病和创伤的潜力。
Wnt 的一个简单的活化剂是氯化锂，一种常见的镇静剂。尽管有望用于临床治疗骨折和骨不连，但是由于其不良反应的处理较为困难，使临床试验难以开展。目前刺激Wnt通路的其他途径正在研究中。使用硬化蛋白治疗髋部骨折的临床试验（二期）正在进行。硬化蛋白是骨形态生成蛋白抑制剂，通过对抗Wnt通道发挥作用。初期结果令人鼓舞，它能使骨质疏松患者体内骨形成增加。硬化蛋白的优点是它仅在骨骼中表达，提示抑制该蛋白可以在骨骼系统达到预期的效果而不会对其他器官带来不良反应（图1-a）。最后，骨形态生成蛋白和 Wnt在骨骼组织中也可能互相调控，尽管其中确切的相互作用机制尚不清楚（图1-b）。Wnt 通路很可能是调控骨折愈合过程的一个重要通路，但必须经临床试验证实。
图1
a. 在骨折畸形愈合初期行内固定术时取出的人类骨组织。用免疫组织化学法研究了硬化蛋白的特点。硬化蛋白（图中着棕色的细胞）仅在较成熟的骨组织的骨细胞中清晰可见。新生（或较年轻）骨的骨细胞以及类成骨细胞和类成纤维细胞的细胞中未见着色的硬化蛋白
b. 骨形态生成蛋白、硬化蛋白和 Wnt 在骨内的相互作用示意图。骨形态生成蛋白通过复杂的受体系统和特定的细胞内Smad效应蛋白传递信号。Wnt有自己的受体和轴助受体，使β-连环蛋白稳定下来，进行基因表达。硬化蛋白由骨细胞产生，对抗Wnt的反应。骨形态生成蛋白和Wnt在骨形成过程中互相合作。因此，通过对抗Wnt信号传导，硬化蛋白可以抑制骨形态生成蛋白和Wnt二者诱导的骨形成。机械力会下调硬化蛋白和甲状旁腺素（PTH）的水平
02
缺氧诱导因子（HIF－1a）
血管及时再生是骨折正常愈合的关键。与血管形成有关的一个因子是血管内皮细胞生长因子。抑制血管内皮细胞生长因子会导致骨愈合障碍。然而，血管内皮细胞生长因子很难产生，而且其半衰期很短。增加血管形成另一个办法是使用HIF－1a，它能上调血管内皮细胞生长因子表达。虽然对其将来的应用抱有希望，但尚没有临床数据支持。
03
生长激素
还有人建议使用生长激素增加骨折的合成代谢。虽然部分数据相互矛盾，但有证据表明生长激素能够促进骨折愈合。
04
甲状旁腺激素（PTH）
甲状旁腺激素是一种熟知的钙代谢调节因子。在动物骨折实验模型中已有深入研究。它在骨折愈合中的作用机理尚不完全清楚，可能与软骨形成有关。间歌性全身注射甲状旁腺激素（1-34）治疗骨质疏松症已经获得FDA批准。在动物实验中，使用甲状旁腺激素可以增加骨痂形成，增强骨骼强度。已有动物实验同时使用甲状旁腺激素和其他辅助性药物（如 LIPUS 或
BMP），但仍需进一步研究。
05
前列腺素
有研究证实前列腺素 E2（PGE2）能够刺激骨形成，然而前列腺素E2有较大的不良反应（腹泻、困倦、面部潮红），影响其在治疗骨折和骨不连中的应用。为了规避以上不良反应，已开发了小量前列腺素 E2 受体激动剂，并在动物实验获得成功。目前尚未开展临床试验。
06
富含血小板血浆（PRP）
在骨折修复和愈合过程中，血小板是外源性生长因子，能够刺激骨细胞的活动，与骨骼生长有特殊相关性。在骨折部位正常的骨愈合过程中，血小板释放大量的生长因子，特别是血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子 β（TGE-β）、成纤维细胞生长因子（FGF）、表皮生长因子（EGF）和其他细胞活素。
转化生长因子 β（TGF-β）是骨愈合过程中重要的生长因子，在各个愈合阶段都存在。而且，TGF-β 还大量存在于血小板、骨、软骨中。在血小板中存在2种亚型的TGF-β：TGF-β1和TGF-β2。软骨细胞和成骨细胞中有大量的TGF-β1受体。因此，TGF-β1在骨修复中最具潜力。
另外，TGF-β对骨愈合发挥积极作用，因为它在骨愈合的每个阶段都会出现。因此，可以推测高浓度的血小板生长因子通过骨生成细胞反应机制，在骨生成和骨诱导的信号传导中起着关键作用。另外，血小板生长因子PDGF 和TGF-β1在间充质干细胞（MSC）分化成成熟细胞中发挥了巨大作用。
07
干细胞
将骨生成细胞直接植入骨折或骨不连处也是一种很有希望的方法。骨髓中的细胞亚群具有诱导骨和血管生成的性能。将这些细胞分离出来（如离心）并且植入骨折处可能会促进愈合过程。确实有报道证实使用手术时分离的骨髓提取物（ bone marrow aspirate concentrate，BMAC）以増加移植骨量和促进骨折愈合，可减少临床骨缺损愈合的时间时。
08
基因治疗
骨科中的基因疗法主要是基因操控细胞，运送治疗性蛋白（如生长因子）至特定组织或细胞。治疗创伤时，基因疗法的核心是骨形态生成蛋白。与目前骨形态生成蛋白的单次超生理剂量使用不同，基因疗法可以调控维持生长因子的水平，更有利于骨折与骨不连的愈合。基因疗法还可与细胞疗法相结合，不仅产生生长因子，还可产生骨生成细胞。至今尚无临床试验使用基因疗法治疗骨科创伤。
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