中国科学技术大学蔡刚课题组与南京农业大学王伟武课题组合作，首次揭示了ATR-ATRIP复合体的近原子分辨率结构，揭示了ATR激酶活化的分子机制，为研制新型ATR激酶抑制剂用于肿瘤治疗奠定了结构基础。该研究成果以“3.9ÅstructureoftheyeastMec1-Ddc2complex,ahomologofhumanATR-ATRIP”为题，发表于12月1日出版的《Science》杂志上。
随着冷冻电镜技术的迅猛发展，ATR激酶结构解析的竞争非常激烈，国内外的竞争对手都拥有最好的冷冻电镜平台、计算平台和深厚基础的研究团队。蔡刚课题组在中国科大高端冷冻电镜平台尚未建成、计算平台和成熟研究团队短缺的不利条件下，蔡刚教授亲力亲为带领王雪娟副研究员和实验室成员，全力拼搏，在中科院生物物理所生物成像中心收集高端冷冻电镜数据，三维重构在租用公司的GPU服务器和合肥微尺度物质科学国家研究中心资助下组装的GPU工作站上完成。主要的研究工作由王雪娟副研究员和蔡刚教授共同完成，其中王雪娟完成了ATR活性测定、冷冻样品制备、三维重构、结构分析，与南农王伟武教授合作搭建原子结构模型等高度挑战性工作。
蔡刚教授课题组成功解析了来源酵母的ATR激酶及其结合蛋白ATRIP复合物（ATR-ATRIP）的近原子分辨率（3.9Å）结构，发现细胞内的ATR以ATR-ATRIP异二聚体的同源二聚体的形式存在。已鉴定的和ATR激活直接相关的ATRPRD结构域和ATRIPcoiled-coil构成了最主要的ATR-ATR和ATRIP-ATRIP同源二体的作用界面；鉴定了PRD和Bridge结构域是调节ATR生物学功能的关键位点，并发现这两个关键调节位点在mTOR，ATM和DNA-PKcs等激酶中高度保守；清晰揭示了在未激活状态下，ATR激酶的活化环（activationloop）被其PRD结构域，通过一个特异性的疏水性相互作用所锚定，因而被锁定在待激活状态。ATR特异性激活蛋白可以利用其高度保守的疏水残基竞争性地解除PRD对活化环的抑制，迅速活化ATR的激酶。
该成果不仅揭示了ATR激酶活化的分子机制，具有帮助阐明基因组稳定性调控机制的重大科学意义；同时也揭示了ATR激酶上PRD和Bridge等调控位点可用于指导新型ATR激酶抑制剂的设计，为肿瘤治疗新型药物的研发提供了重要结构基础。
本研究工作得到了国家科技部、自然科学基金委优秀青年基金以及合肥微尺度物质科学国家研究中心的资助。
蔡刚教授简介：
蔡刚，中国科学技术大学教授，博士生导师。2001年本科毕业于安徽大学获得学士学位，2001年至2006年于中科院上海生命科学研究院攻读博士学位。2006至2010年在美国The Scripps Research Institute进行博士后研究。多年来专注于采用冷冻电镜(cryo-EM)解析真核生物转录中央控制器—“中介体”的结构和功能，研究成果先后发表于Nature, Nature Structural & Molecular Biology,等国际高水平杂志上。2010年11月起任中国科学技术大学生命科学学院教授。 2011年入选教育部新世纪人才支持计划。2012年获得首届国家优青项目。主要研究兴趣：1.真核生物转录及其调控的分子机制；2.染色质结构调控的分子机制；
附论文链接：
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