撰文｜风
RNA编辑（RNA editing）是在mRNA水平上编码区发生的遗传信息的改变，是一种新型的基因编辑技术并展现出良好的应用前景。说起RNA编辑，就不能不提起目前正火的ADAR（adenosine deaminases acting on RNA）介导的RNA水平上的A-to-I修饰。ADAR介导的这种转录后修饰参与机体的多种生理和病理过程，例如炎症（；；），抗病毒（；）和细胞衰老（）等。另外，多个团队也在积极开发基于ADAR的高效RNA 剪辑工具以治疗疾病（；；；）。
事实上，RNA编辑引起的蛋白质组的改变在生物中的作用仍有待于研究。在大部分动物中，RNA编辑引起的重编码发生频率很低，例如在人体内，mRNA水平上的重编码占已报道的RNA编辑位点数量的不到1%【1】。有意思的是，多篇文献报道，在头足类动物中，如乌贼，章鱼和鱿鱼，存在大量的mRNA水平上的重编码【2-4】。研究人员估计，在章鱼的3万多个基因中，有6万多个活性RNA编辑位点。因此，头足类动物选择RNA编辑极地丰富蛋白质组，甚至是在牺牲基因组进化的基础上【3】。然而，对于这些广泛的RNA编辑引起的蛋白质功能变化我们仍然知之甚少。
2023年6月8日，Cell杂志背靠背在线发表美国加州大学圣地亚分校Samara L. Reck-Peterson研究团队题为RNA recoding in cephalopods tailors microtubule motor protein function的研究文章和美国马赛诸塞州海洋生物研究所贝尔实验室Joshua J.C. Rosenthal研究团队题为Temperature-dependent RNA editing in octopus extensively recodes the neural proteome。两篇论文均证实在低温环境下，头足类动物（章鱼/枪乌贼）的RNA重编码可以促进蛋白功能上的适应，表明RNA重编码是机体在应对环境温度变化时的表型可塑性现象的动态机制。
首先，作者对一篇讲述头足类动物转录组可塑性的数据进行GO注释发现RNA可编辑位点主要富集在运输和定位的蛋白，尤其是负责微管转运相关的蛋白【3】。考虑到保守性以及技术上的可行性（单分子运动检测），作者把目光聚集在动力蛋白（dynein）和驱动蛋白（kinesin）上。作者发现在枪乌贼中，星状神经节（stellate ganglion，SG）比视神经叶（optic lobe，OL）有更多的kinesin马达结构域（motor domin）重编码，并且这些RNA重编码位点存在组织特异性的偶联。值得注意的是，使用单分子运动检测技术，RNA重编码导致的蛋白质变异体在功能上也存在不同。总之，这些数据提示RNA重编码位点在不同组织存在独特的组合方式，以产生组织特异性的功能匹配的蛋白质变异体。枪乌贼作为变温动物，时刻面临海洋温度的变化，那么，其是否利用RNA重编码策略调节kinesin分子的运动性能？答案是肯定的，作者发现相比于20℃，6℃的乳白色海岸鱿鱼（Doryteuthis opalescens）的kinesin马达结构域的RNA编辑发生频次最高。具体来讲，在20℃，30%的转录本并未发生RNA编辑，而在6℃，只有11%的转录本未发生RNA编辑。另外，作者挑选的2个8℃发生RNA编辑的转录本，相比于未发生RNA编辑的转录本，表现出更远的运动能力。机制上，虽然8℃发生RNA编辑的kinesin转录本运动速度轻微降低，但是其与微管的结合频率显著增加。这表明在冷温度环境下，乳白色海岸鱿鱼利用RNA编辑优化kinesin的运动能力以应对环境温度的改变。总之，头足类海洋动物充分利用RNA编辑适应不同组织和不同环境以优化蛋白的功能。
随后，作者发现有三个RNA编辑位点导致的氨基酸改变（Lys67Arg, Tyr77Cys, 和Asn117Asp）在冷温度条件下更容易发生。研究人员分别将这种突变克隆至人源kinesin中，发现这种突变也能显著优化人源kinesin分子在8℃条件下的运动能力，主要变现为运动距离以及与微管的结合频率的改善。基于此，作者假设这些头足类动物的kinesin和dynein的RNA编辑位点所引起的蛋白功能改变也可以发生在相应的非头足类动物的同源蛋白中，为此作者分别检测人的kinesin和酵母的dynein。事实上，作者发现头足类海洋动物在kinesin和dynein上的RNA编辑位点多位于蛋白的保守位置。作者在头足类动物kinesin分子的马达结构域筛选到22个在人kinesin保守的氨基酸，并挑取其中的5个：K67, Y77, N117, K166和K281，其中K67, Y77, N117是前述响应温度刺激的氨基酸改变位点。类似的，作者也在头足类动物dynein分子的卷曲结构域1和2（coiled-coil 1和coiled-coil 2，CC1和CC2）的Lys3544和Lys3600匹配到酵母的dynein分子中。在随后的突变实验中，作者发现这些位点氨基酸突变都可以影响相应的kinesin和dynein分子的功能，这些数据也说明可以从头足类动物的RNA编辑位点预测非头足类动物的相应同源蛋白的保守结构域的重要位点以及分子功能机制。
在另一篇背靠背文章中，通讯作者Joshua J.C. Rosenthal是头足类海洋动物RNA编辑的权威专家。早在2002年，Joshua J.C. Rosenthal在Neuron发文阐述枪乌贼内延迟整流K+通道存在广泛RNA编辑【5】。2012年，Joshua J.C. Rosenthal在Science发文继续指出延迟整流K+通道的这种RNA编辑是极地章鱼（polar octopuses）温度适应的基础【6】。2017年，Joshua J.C. Rosenthal在Cell发文指出头足类动物广泛利用RNA编辑增加蛋白质组的多样性【3】。在这篇最新的Cell中，Joshua J.C. Rosenthal的研究团队报道在加州双斑蛸（Octopus bimaculoides）的神经蛋白质组在冷温度刺激时经历大量的RNA重编码，在超过13000重编码的密码子中，很多蛋白参与神经活动，例如突出结合蛋白（synaptotagmin）和驱动蛋白1（kinesin-1）。另外，这种重编码也显著影响了相应的蛋白功能。
综上所述，这两项研究均指出在面临环境温度挑战时，头足类海洋动物利用广泛的RNA重编码策略改善相应蛋白的功能以适应外界环境，表明其在mRNA水平上丰富蛋白表型。另外，RNA重编码位点也存在保守性，可以揭示一些非头足类动物的同源蛋白的关键位点和分子机制。
原文链接：
制版人：十一
参考文献
1.Gabay Orshay., Shoshan Yoav., Kopel Eli., Ben-Zvi Udi., Mann Tomer D., Bressler Noam., Cohen-Fultheim Roni., Schaffer Amos A., Roth ShalomHillel., Tzur Ziv., Levanon Erez Y., Eisenberg Eli.(2022). Landscape of adenosine-to-inosine RNA recoding across human tissues. Nat Commun, 13(1), 1184. doi:10.1038/s41467-022-28841-4
2.Birk Matthew A., Liscovitch-Brauer Noa., Dominguez Matthew J., McNeme Sean., Yue Yang., Hoff J Damon., Twersky Itamar., Verhey Kristen J., Sutton R Bryan., Eisenberg Eli., Rosenthal Joshua J C.(2023). Temperature-dependent RNA editing in octopus extensively recodes the neural proteome. Cell, 186(12), 2544-2555.e13. doi:10.1016/j.cell.2023.05.004
3.Liscovitch-Brauer Noa., Alon Shahar., Porath Hagit T., Elstein Boaz., Unger Ron., Ziv Tamar., Admon Arie., Levanon Erez Y., Rosenthal Joshua J C., Eisenberg Eli.(2017). Trade-off between Transcriptome Plasticity and Genome Evolution in Cephalopods. Cell, 169(2), 191-202.e11. doi:10.1016/j.cell.2017.03.025
4.Alon Shahar., Garrett Sandra C., Levanon Erez Y., Olson Sara., Graveley Brenton R., Rosenthal Joshua J C., Eisenberg Eli.(2015). The majority of transcripts in the squid nervous system are extensively recoded by A-to-I RNA editing. eLife, 4(undefined), undefined. doi:10.7554/eLife.05198
5.Rosenthal Joshua J C., Bezanilla Francisco.(2002). Extensive editing of mRNAs for the squid delayed rectifier K+ channel regulates subunit tetramerization. Neuron, 34(5), 743-57. doi:10.1016/s0896-6273(02)00701-8
6.Garrett Sandra., Rosenthal Joshua J C.(2012). RNA editing underlies temperature adaptation in K+ channels from polar octopuses. Science, 335(6070), 848-51. doi:10.1126/science.1212795
限 时 特 惠： 本站每日持续更新海量各大内部创业教程，一年会员只需98元，全站资源免费下载 点击查看详情
站 长 微 信： lzxmw777
