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案例展示
患者：68岁，女性
常规检查显示总蛋白升高，血清蛋白电泳结果显示单克隆蛋白为1 g/dL。患者免疫固定显示免疫球蛋白 (Ig)A λ单克隆蛋白，定量 IgA 为1150 mg/dL，IgG为450 mg/dL，IgM为50 mg/dL。免疫球蛋白游离轻链λ为19.2 mg/dL，κ游离轻链为1.6 mg/dL。受累与未受累轻链的比值为12。正电子发射断层扫描 (PET) 结果为阴性，未显示摄取。血红蛋白、钙和肌酐均在正常范围内。血清白蛋白为4.0 g/dL。β-2微球蛋白为2.7 mg/L。骨髓穿刺和活检显示浆细胞为10%。荧光原位杂交 (FISH) 遗传学检测显示t(11;14)。诊断为冒烟型多发性骨髓瘤，建议仔细监测。
在3个月随访期间时，M峰值、游离轻链和 IgA 维持不变。血红蛋白为11.8 g/dL。钙和肌酐保持正常。血清白蛋白为3.2 g/dL。患者主诉疲乏加重、体重减轻 4 kg 和腹泻。由胃肠病学家对其进行评价，进行了结肠镜检查，结果正常。肠道病原体和艰难梭菌的粪便评价结果为阴性。患者开始服用洛哌丁胺，获益甚微。体格检查中只发现踝关节轻微水肿。
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临床资料
轻链淀粉样变性是一种浆细胞病，其发病率约为多发性骨髓瘤的五分之一1。导致骨髓中克隆浆细胞产生的轻链错误折叠并沉积于组织中，使其干扰正常器官功能。在许多情况下，当肿瘤内科医生监测 MGUS 或多发性骨髓瘤患者时，重点关注钙升高、肾功能不全、贫血和骨病 (CRAB) 标准（即终末器官损伤伴高钙血症、肾功能不全、贫血和骨受累）或骨髓瘤相关事件。淀粉样变性患者很少发生高钙血症或骨病变1。当发生贫血时，通常来自与肾淀粉样变性相关的慢性肾脏疾病。淀粉样蛋白中肌酐水平升高的发生是由于高水平肾小球蛋白尿导致的肾小管损伤，而不是在多发性骨髓瘤患者中观察到的管型肾病1。定义骨髓瘤需要，如轻链比＞100、PET扫描可检测到骨病变或60%浆细胞，在轻链淀粉样变性中非常罕见1。因此，淀粉样变性的冒烟型骨髓瘤患者极有可能被贫血、高钙血症、管型肾病或骨病变的标准监测所忽视。
在淀粉样变性中，很少出现器官功能障碍，与多发性骨髓瘤相关的疲乏、骨痛和复发性感染的标准症状无关。早期淀粉样心肌病会出现乏力和劳力性呼吸困难2。淀粉样变性与体质性疲乏、抑郁相关疲乏和非心源性呼吸困难混淆。超声心动图通常显示射血分数保留，这是由于舒张期衰竭导致淀粉样心肌病的症状3。这些患者表现出典型的射血分数保留的心力衰竭3。
本例患者的水肿和血清白蛋白水平下降可能反映了肾脏受累的发展，尿液中白蛋白显著受损。在初始评价期间，未能获得24小时尿蛋白水平检测结果导致无法识别诊断。该患者的腹泻肯定与淀粉样蛋白累及肠道有关。进行结肠镜检查的胃肠病学家未观察到大体异常。然而，如果用刚果红染色，结肠镜活检将证实诊断。最初的骨髓活检显示10%的浆细胞也可以用刚果红染色，50%的可能性会证明淀粉样蛋白并明确正确的诊断（图）。确定正确诊断的最无创敏感方法是皮下脂肪抽吸或脂肪活检——其中任何一种显示淀粉样蛋白沉积的可能性至少为75%4。淀粉样变性中最常见的 FISH 异常是t(11;14)，几乎50%的患者会发生t(11;14)5。
图 骨髓刚果红染色证实淀粉样变性
(A) 骨髓组织学用刚果红染色(B) 偏振光像
图源：Morie A. Gertz, MD
早期诊断非常重要，如果不立即启动治疗，进行性淀粉样蛋白将沉积在心脏中。在轻链水平未增加的情况下，这种进行性沉积到器官中。对于不明原因的疲乏与血红蛋白水平不成比例的冒烟型骨髓瘤患者，重要的考虑是检测心脏生物标志物肌钙蛋白 T 和 N 末端 B 型利钠肽原 (NT-proBNP)，两者均为淀粉样变性的预后因素，对淀粉样蛋白沉积所致心功能不全的存在十分敏感6。淀粉样变性的分期是基于受累和未受累游离轻链水平、肌钙蛋白 T 水平和 NT-proBNP 水平之间的差异7。中位生存期长至7年、短至4个月。
由于该例患者没有高危冒烟型多发性骨髓瘤的指标，无法入组冒烟型骨髓瘤的临床试验。M 峰值远低于2 g/dL，轻链比＜20，浆细胞百分比＜20。IgG 水平低于正常范围的患者在无多次反复感染的情况下使用静脉 Ig 无作用8。静脉注射 Ig 的使用应仅限于 IgG 水平＜ 500 mg/dL 和未用广谱抗生素预防处理的复发性细菌感染的患者。冷球蛋白血症通常与 IgG 或 IgM 单克隆蛋白、血清补体水平降低、下肢紫癜、关节痛和既往肝炎感染的血清学证据有关。疑似POEMS综合征（多发性神经病、脏器肿大、水肿/内分泌病、单克隆蛋白、肤色）时，可检测血管内皮生长因子。而本例患者，完全没有周围神经病变且 PET 扫描显示没有硬化骨病变，因此这一诊断站不住脚。
淀粉样变性的治疗重点是消除骨髓中克隆性产生淀粉样蛋白的浆细胞。来那度胺通常不用作淀粉样蛋白患者诱导治疗的一部分，因为该药物会加重淀粉样心肌病的症状9。既往标准治疗为硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松。最近的一项 III 期临床试验在一项开放性、随机研究中比较了这种三联治疗±达雷妥尤单抗的疗效，结果显示血液学完全缓解率为60%，几乎是对照组的两倍10。该试验还证明，12个月时的器官缓解率显著更高，60%的患者达到肾脏缓解，54%的患者达到心脏缓解，有望随着随访时间的延长，转化为总生存期和生活质量的改善。目前的标准治疗是达雷妥尤单抗、硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松。硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松联合给药每4周为1周期，共6个周期。达雷妥尤单抗以标准多发性骨髓瘤治疗方式给药，每周一次治疗8周，每两周一次治疗16周，然后每4周一次治疗24个月。
淀粉样变性患者的治疗目标不仅是减少淀粉样轻链的合成，还可以预防肾淀粉样变性患者发生终末期肾病，以及心脏淀粉样变性患者发生终末期心肌病。轻链生成的消除可导致器官中淀粉样沉积物的缓慢消退。然而，这一过程是不一致且不可预测的。去除器官中淀粉样蛋白沉积物的药物存在未满足的需求。
目前，有2项 III 期试验入组了心脏淀粉样变性患者11,12。对照组是标准化疗，试验组包括与淀粉样沉积物结合的药物，显示体外巨噬细胞活化，随后淀粉样蛋白分解代谢。在两项试验中，终点是确诊心脏淀粉样变性患者的生存期。研究药物为 CAEL-101 和birtamimab。
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结论
在对每例具有非典型特征且不符合标准 CRAB 标准的 MGUS 或冒烟型多发性骨髓瘤患者进行鉴别诊断时，需要考虑轻链淀粉样变性。非典型冒烟型骨髓瘤的指标包括不明原因的疲乏（心肌病）、水肿或低白蛋白血症（肾脏受累）、与双侧腕管综合征相关的疼痛性周围神经病变或自主神经衰竭（神经系统受累）。体重减轻在多发性骨髓瘤患者中不常见，常见于淀粉样变性10。存在单克隆丙种球蛋白病时不明原因的体重减轻应考虑轻链淀粉样变性筛查。有专家指出，MGUS或冒烟型骨髓瘤患者的部分监测应包括定期检查尿液中的蛋白质以及测量 NT-proBNP 以筛查心肌病。随时间的推移，并不能保证Ig 游离轻链的稳定性，淀粉样变性患者将继续下降，而轻链水平不会随时间变化。这种疾病是高度可治疗的，显著的器官缓解率需要做出关键的早期诊断。
参考文献：
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