肾功能不全时，酸(H+)排泄少于内源性H+生成时引起H+潴留，发生代谢性酸中毒，加速慢性肾病（CKD）的进展。基于RCT的结果（图1），2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南建议对血清[HCO3-]≤22 mmol/L的CKD患者进行纠酸治疗（[HCO3-]正常范围：24~30mmol/L）。
然而，有限的数据显示，血清[HCO3-]正常的CKD 2期患者也存在H+潴留，给予碱性药物可改善CKD进展。此外，大多数CKD 3-4期患者也存在隐匿性H+潴留。需要认识到亚临床代谢性酸中毒对CKD进展的影响。
图1 [HCO3-] 在18~24mmol/L之间的CKD3-5期患者分别接受标准治疗和NaHCO3后血肌酐（Scr）升高一倍所需的时间的Kaplan–Meyer曲线
CKD患者的代谢性酸中毒：传统概念
根据代谢性酸中毒的常规定义，体内H+潴留引起血清[HCO3-]下降至低于正常范围[24-30 mmol/L]），因此CKD的血清[HCO3-]
肾5/6次全切除术大鼠H+排泄大幅减少,发生低碳酸氢盐血症和代谢性酸中毒，低碳酸氢盐血症是H+潴留的首要表现，微透析证实肾脏和肌肉间质中H+潴留，由此提出了H+潴留加速CKD进展的机制。拮抗H+潴留可减缓GFR下降并减少肾纤维化罪魁祸首，验证了上述假说。
在一项研究中，分别有7%、13%和37%的CKD 2、3、4期患者存在代谢性酸中毒（血清[HCO3-]
CKD患者的代谢性酸中毒：扩展概念
与5/6肾切除大鼠相比，2/3肾次全切除大鼠发生的CKD更轻，血清[HCO3-]正常；尽管如此，微透析仍发现肾间质存在H+潴留。
CKD 2期和 [HCO3-]正常的患者也存在H+潴留。一项试验将CKD 2期伴正常[HCO3-]的患者随机分配至NaHCO3、等渗盐水或常规治疗组（图2）。在5年和10年时，NaHCO3组使用血清胱抑素C水平和CKD-EPI方程计算的eGFR均高于其他组。第10年时，NaHCO3组的H+潴留保持不变，其他组均增加，NaHCO3组的血清[HCO3-]不变，但其他组降低，尽管仍在正常范围内。
图2（A）使用线性混合模型（方法）估计服用安慰剂、NaCl或NaHCO35年的受试者根据血浆肌酐估算的GFR变化轨迹
图2（B）使用线性混合模型（方法）估计服用安慰剂、NaCl或NaHCO35年的受试者根据血浆胱抑素C估算的GFR变化轨迹
动物和临床试验的结果扩展了CKD时代谢性酸中毒的概念，包括在高碳酸氢盐血症期间发生的H+潴留（图3）。H+潴留加强残留肾单位的酸化，从而使H+净排泄与GFR正常的对照组相似；因此，在H+潴留的情况下仍能重新建立外部酸碱平衡。
图3 CKD时的代谢性酸中毒 (A)传统概念；(B)扩展概念
研究表明，85%-90%的CKD 2-4期患者血[HCO3-]≥22 mmol/L。几乎所有基线时检测的CKD 2的正常[HCO3-]患者均存在不同严重程度的H+潴留。因此，代谢性酸中毒是CKD的早期而非晚期并发症。
CKD 2期患者的血清[HCO3-]可维持正常长达数年，影响亚临床代谢性酸中毒持续时间的因素包括：
➤基线[HCO3-]水平：基线[HCO3-]越高，高碳酸氢盐血症持续时间越长；
➤饮食中的酸负荷：减少产生H+的动物源性蛋白质或增加产生HCO3-的水果和蔬菜将倾向于延长代酸的代偿期。
➤NH4+排泄：尽管残余肾单位产氨逐渐增加，但随着CKD进展，NH4+排泄不同程度地减少，增加H+潴留。非重碳酸盐缓冲液（包括骨骼和肌肉中的缓冲液）逐渐耗尽，加速[HCO3-]下降。
➤药物：一些药物（例如袢利尿剂）可升高血清[HCO3-]，而血管紧张素转化酶抑制剂等可促进H+潴留。
亚临床代谢性酸中毒和CKD进展
目前用于估计亚临床代谢性酸中毒中H+潴留的方法是口服负荷剂量NaHCO3后检测血清[HCO3-]的变化，结果准确但繁琐、有创、耗时。
长期以来，低枸橼酸尿一直作为H+潴留的敏感指标，可能发生于代酸伴[HCO3-]下降（进食酸性食物、腹泻、远端肾小管酸中毒），也可见于[HCO3-]正常性代酸（肉类摄入增加、远端肾小管不完全酸中毒），可作为理想的替代方法。细胞内酸化不足诱导柠檬酸盐近端重吸收增加和尿中柠檬酸盐减低，产生HCO3-。
基于这一证据，一项试验纳入[HCO3-]正常性CKD 1-2期患者，连续30天给予产HCO3-的水果和蔬菜，评价试验前后H+潴留与尿柠檬酸盐排泄之间的相关性。混合效应回归模型显示，尿液柠檬酸盐排泄可强烈预测H+潴留，并准确验证了水果和蔬菜给药后H+潴留的减少。随着CKD 2期患者eGFR的下降，尿枸橼酸盐排泄的变化与H+潴留水平的变化一致。因此，尿枸橼酸盐有望作为CKD患者H+潴留的指标，指导启动纠酸治疗并纵向监测其有效性。
尿NH4+排泄已被确定为CKD进展为终末期肾病（ESRD）的风险因素。在NephroTest队列（n=51065；69% GFR≥30 mL/min/1.73m2，92%血[HCO3-]正常）和非裔美国人肾病和高血压研究队列（n=51044；84% GFR≥30 mL/min/1.73 m2，88%血[HCO3-]正常）中，基线尿NH4+排泄量低升高进展为ESRD的风险（图4）。此外，后一项研究发现，在基线血[HCO3-]正常的受试者中，尿NH4+排泄量低对1年后[HCO3-]降低有预测作用。
图4 随着GFR降低，每日尿NH4+排泄量降低（趋势P < 0.001）
小结
综上，即使在早期阶段，存在隐匿性代谢性酸中毒的CKD患者亦不少见，早期接受纠酸治疗能使患者避免进展为失代偿性酸中毒和ESRD。隐匿性代谢性酸中毒时尽管[HCO3-]在正常范围内，但已出现H+潴留。尿液中枸橼酸盐和NH4+排泄减少是发现H+潴留的准确且便捷的方法。
参考文献（向下滑动）：
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