表达不同蛋白质的神经元 图片来源：Salk Institute
来源 SALK INSTITUTE
翻译 毛疏影
编辑 魏潇
美国索尔克研究所（Salk Institute）的学者近日发现了大脑中将积极和消极情绪与记忆关联起来的分子。这项研究于 7 月 20 日发表在《自然》（Nature）上，为理解为什么有些人更容易保留消极情绪而不是积极情绪铺平了道路，例如焦虑症、抑郁症以及创伤后应激障碍（PTSD）患者会发生的情况。
索尔克研究所系统生物学实验室教授、霍华德休斯医学研究所（HHMI）研究员 Kay Tye 表示，“我们目前基本掌握了人类如何记住某事是好是坏的基础生物学过程。这是我们塑造人生经历的核心，而令人难以置信的是这一过程可以归纳为单个分子的作用。”
对于人类和动物来说，想要确定自己在未来究竟是再次规避还是追求某一特定经历的话，他们的大脑必须将积极或者消极的感觉（或“效价”）与该经历相关的刺激联系起来。这种大脑将情绪和记忆相关联的能力被称为“效价分配”（ valence assignment）。
2016 年，Tye 发现，小鼠学习时，大脑基底外侧杏仁核（BLA）中一组神经元负责分配效价。当小鼠学会将音调与甜味联系起来时，一部分BLA神经元被激活并与积极效价处理通路相关；当小鼠学会将另一种音调与苦味联系起来时，另一部分BLA神经元被激活与消极效价通路相关。
Tye 指出，“我们发现这两种通路——类似于铁轨，可以导向积极和消极效价。但是我们仍不清楚是什么信号充当了扳道员，指大脑示应该使用哪一条轨道。”
在这项新研究中，研究员聚焦于 BLA 神经元的信号分子神经降压素。神经降压素是一种与效价处理相关细胞产生的神经肽，但效价处理也有其他神经递质参与。因此，研究人员使用了 CRISPR 基因编辑的方法选择性删除了神经降压素相关基因——这是 CRISPR 技术首次用于分离特定的神经递质功能。
BLA 神经元失去神经降压素信号后，小鼠就不能再分配积极效价，同时也不能学会将第一种音调与积极效价关联起来。有趣的是，神经降压素的缺失并不能阻断消极效价。相反，这些小鼠在处理消极效价方面表现得更好——在第二种音调与负刺激之间建立了更强的联系。
研究结果表明，大脑的默认状态倾向于恐惧——消极效价相关的神经元处于被激活状态，直至神经降压素释放，积极效价相关的神经元通路就会被打开。Tye 解释说，从演化角度来看，这可以帮助人们规避潜在危险——这可以与倾向于思考最糟糕情况的人产生共鸣。
Tye 和她的团队在进一步实验中表明，高水平的神经降压素促进了奖励学习机制并抑制了消极效价相关行为，进一步支持了神经降压素负责积极效价相关通路的假说。
Tye 实验室的博士后以及该研究的共同第一作者 Hao Li 指出：“我们实际上可以操控这一开关，打开积极或消极学习通路。最终，我们希望为这一通路找到新的治疗靶点。”
关于是否可以通过调控大脑中神经降压素的水平治疗焦虑症或 PTSD，研究人员仍对此存在疑问。在未来的研究中，他们将探索引起神经降压素释放的其他大脑通路和分子。
原文链接：
论文信息
【标题】Neurotensin orchestrates valence assignment in the amygdala
【作者】Hao Li, Praneeth Namburi, Jacob M. Olson, Matilde Borio, Mackenzie E. Lemieux, Anna Beyeler, Gwendolyn G. Calhoon, Natsuko Hitora-Imamura, Austin A. Coley, Avraham Libster, Aneesh Bal, Xin Jin, Huan Wang, Caroline Jia, Sourav R. Choudhury, Xi Shi, Ada C. Felix-Ortiz, Verónica de la Fuente, Vanessa P. Barth, Hunter O. King, Ehsan M. Izadmehr, Jasmin S. Revanna, Kanha Batra, Kyle B. Fischer, Laurel R. Keyes, Nancy Padilla-Coreano, Cody A. Siciliano, Kenneth M. McCullough, Romy Wichmann, Kerry J. Ressler, Ila R. Fiete, Feng Zhang, Yulong Li & Kay M. Tye
【期刊】Nature
【时间】2022年7月20日
【DOI】doi:10.1038/s41586-022-04964-y
【摘要】
The ability to associate temporally segregated information and assign positive or negative valence to environmental cues is paramount for survival。 Studies have shown that different projections from the basolateral amygdala (BLA) are potentiated following reward or punishment learning1,2,3,4,5,6,7。 However, we do not yet understand how valence-specific information is routed to the BLA neurons with the appropriate downstream projections, nor do we understand how to reconcile the sub-second timescales of synaptic plasticity8,9,10,11 with the longer timescales separating the predictive cues from their outcomes。
Here we demonstrate that neurotensin (NT)-expressing neurons in the paraventricular nucleus of the thalamus (PVT) projecting to the BLA (PVT-BLA:NT) mediate valence assignment by exerting NT concentration-dependent modulation in BLA during associative learning。 We found that optogenetic activation of the PVT-BLA:NT projection promotes reward learning, whereas PVT-BLA projection-specific knockout of the NT gene (Nts) augments punishment learning。 Using genetically encoded calcium and NT sensors, we further revealed that both calcium dynamics within the PVT-BLA:NT projection and NT concentrations in the BLA are enhanced after reward learning and reduced after punishment learning。
Finally, we showed that CRISPR-mediated knockout of the Nts gene in the PVT-BLA pathway blunts BLA neural dynamics and attenuates the preference for active behavioural strategies to reward and punishment predictive cues。 In sum, we have identified NT as a neuropeptide that signals valence in the BLA, and showed that NT is a critical neuromodulator that orchestrates positive and negative valence assignment in amygdala neurons by extending valence-specific plasticity to behaviourally relevant timescales。
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