很有意思和启发性的一个案例。从起始原料开始，整个合成路线中，包括反应和后处理以及纯化，全程避免所有含氯试剂和氯代溶剂的使用，就连有机相洗涤都用NaBr溶液，但还是避免不了氯代杂质！Why？
2015年12月22日，FDA正式批准了阿斯利康研发的商品名为Zurampic的新分子药物Lesinurad（1），与黄嘌呤氧化酶抑制剂Allopurinol联合使用，治疗与痛风相关的高尿酸血症。
从两种商业上可获得的1,2,4-三唑（2和3）开始，Lesinurad的化学合成通常包括三个步骤，这些过程可以通过两种不同的途径进行，但一般都包括硫烷基化、溴化和水解。这两种途径的关键转化都是将溴引入到中间体的结构中。
根据欧洲药品管理局（EMA）对Zurampic的评估报告，Lesinurad通常可能含有四种已知的重要有机杂质，即氨基杂质7、羟基杂质8、去溴杂质9和氯代杂质10。
溴化反应被认为是Lesinurad合成的关键步骤，因为它既影响到收率，也影响到最终产品的质量。
为了提高产品的化学纯度，控制杂质含量，特别是氯代杂质10，研究人员提出并开发了一种改进的无氯工艺（chlorine-free process）。尽管该工艺被设计为无氯的，但令人惊讶的是，在产品中仍然检测到氯化杂质10。
如上所述，新的合成工艺被设计为无氯工艺，这意味着以前使用的所有含氯试剂（如盐酸、氯乙酸、二氯乙酸、苄基三乙基氯化铵和氯化钠）以及氯代溶剂被严格控制，以防止任何氯源产生氯代杂质10。甚至后处理中有机相的洗涤都使用溴化钠水溶液而不是食盐水。
尽管采取了这种严格的预防措施，还是无法避免氯化杂质10的严重问题：在产品中观察到的杂质含量显著超过极限（0.15%），有时甚至超过1%。虽然能够通过重结晶的方式纯化羧酸盐1a。但不幸的是，这些重结晶对氯化杂质10的含量没有任何积极的影响。在Lesinurad的分离纯化过程中也观察到相同的问题。
我们都知道，溴可能会被氯污染，这取决于其工业生产的方法。这种污染可以传播给溴化剂。不幸的是，溴化剂中氯类似物的含量在商业来源中不常见报道。未确定的污染对商用溴化剂制备的药物的开发和生产构成重大风险。
对不同条件下羧酸12的卤化反应进行了多次实验。这些实验结果非常有意思。
实验结果表明，溴化剂很容易生成溴自由基，而不需要特殊的引发剂。另一方面，虽然氯自由基在卤化作用上反应更快，但在反应混合物中需要一种特殊的引发反应才能生成氯自由基。很明显，常规引发试剂（如AIBN）以及在反应混合物中原位生成的溴自由基可以发挥作为氯自由基引发剂的作用。
Summary
杂质的溯源，有时候就像一层窗户纸，没捅开之前，神秘莫测，各种猜测，各种幻想。经历千辛万苦，捅破了这层窗户纸才发现，真相竟如此简单！
氯化杂质10的形成是由于使用了被NCS轻微污染的NBS。溴化剂与其氯类似物的潜在污染不容易被检测到，因此可能对含溴药品的开发产生普遍的不利影响。
此外，NCS单独使用时不会产生氯代杂质，而必须和NBS共同使用时才会形成氯代杂质，且氯代反应比溴代反应更快，这个结果也非常有意思。
在杂质溯源时的几个实验的设计对平时设计Spiking experiment也很有启发性。如果只搞一个NCS单独反应的实验，那个结果是非常具有迷惑性的，真相很可能就会与我们擦肩而过。
参考文献：Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 12, 1861–1867
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