生殖医学国家重点实验室作为南医大最高等级的科研机构，科研成果一向丰硕。本期小编与大家一起分享国重PI本年度优秀论文。
1 |发现哺乳动物piRNA形成关键蛋白质
在生殖细胞中存在一类对转座子沉默至关重要的一类小RNA—piRNA，其生成的机制受到生殖医学研究领域普遍的关注。沙家豪教授团队和叶岚教授课题组通过基因编辑技术，成功发现PNLDC1敲除小鼠出现精子发生障碍，雄性不育，同时出现转座子LINE1异常激活。进一步分析发现PNLDC1特异性参与长度为30-40nt的piRNA前体3’末端的成熟过程，而对5’端没有影响。研究还发现这些不成熟的piRNA可以与MILI蛋白结合，然而其不能完全行使正常piRNA的功能。尽管雌性生殖细胞也存在piRNA，缺失了PNLDC1的雌性小鼠生育力未见异常。该研究成功证实PNLDC1在piRNA的3’末端的成熟过程中的保守作用，为男性不育的分子机制探索提供了新的基础。
▲图为PNLDC1缺失后导致的piRNA的3’末端不能成熟，造成精子发生障碍，雄性不育。A-F：PNLDC1敲除小鼠出现复合精子发生障碍；G-H：LINE1异常激活提示睾丸piRNA功能异常；I-N:长链RNA和小RNA测序以及piRNA测序分析发现缺失PNLDC1特异性影响长度为30-40nt的piRNA前体3’末端的成熟过程。
时间：2017年11月
刊物：Cell Research
标题：An essential role for PNLDC1 in piRNA 3′ end trimming and male fertility in mice
作者：Yue Zhang, Rui Guo, Yiqiang Cui, Zhiping Zhu, Yingwen Zhang, Hao Wu, Bo Zheng, Qiuling Yue, Shun Bai, Wentao Zeng, Xuejiang Guo, Zuomin Zhou, Bin Shen, Ke Zheng, Mingxi Liu*, Lan Ye*, Jiahao Sha*
2 |证明Ythdc2作为RNA m6A修饰的识别蛋白参与调控小鼠的精子发生
RNA上m6A修饰作为表观遗传的另一层面，已被证明在多个生物学过程有重要的作用。该研究发现Ythdc2在睾丸中高表达，敲除Ythdc2之后，导致减数分裂异常，小鼠不育。通过RIP-seq，m6A-seq等一系列体内、体外实验，首次证明Ythdc2是RNAm6A的识别蛋白，其通过m6A位点结合减数分裂等生殖功能相关靶基因，在促进靶基因翻译的同时，亦促进其快速的降解。本研究工作由沈彬课题组与芝加哥大学何川课题组合作完成。
▲图为m6A识别蛋白Ythdc2调控小鼠的精子发生。A-B：敲除Ythdc2导致小鼠睾丸变小，减数分裂阻滞。C，睾丸组织裂解液中，Ythdc2可以识别RNA上m6A修饰。D-E：Ythdc2敲除导致靶基因表达上升，翻译效率下降。F-G：过表达Ythdc2，导致报告基因RNA水平下降，翻译效率增加。
时间：2017年9月
刊物：Cell Research
标题：Ythdc2 is an N(6)-methyladenosine binding protein that regulates mammalian spermatogenesis
作者：Phillip J Hsu, Yunfei Zhu, Honghui Ma, Yueshuai Guo, Xiaodan Shi, Yuanyuan Liu, Meijie Qi, Zhike Lu, Hailing Shi, Jianying Wang, Yiwei Cheng, Guanzheng Luo, Qing Dai, Mingxi Liu, Xuejiang Guo, Jiahao Sha, Bin Shen*, Chuan He*
3 |揭示母源肥胖损伤卵母细胞质量的分子基础
肥胖对女性生殖过程的多个环节产生负面影响。王强教授课题组利用高脂食物饲喂的小鼠模型，揭示了SIRT3依赖性的SOD2K68去乙酰化是母源肥胖损伤卵母细胞发育的重要分子基础；而且，褪黑激素处理可以通过调节这一途径部分改善卵母细胞质量。
▲图为母源肥胖损伤卵母细胞质量的SIRT3-SOD2途径。
时间：2017年10月
刊物：Journal of Pineal Research
标题：Melatonin protects against maternal obesity-associated oxidative stress and meiotic defects inoocytes via the SIRT3-SOD2-dependent pathway
作者：Longsen Han, Haichao Wang, Ling Li, Xiaoyan Li, Juan Ge, Russel J. Reiter, Qiang Wang*
4 |发现新的精子运动调节蛋白TCTE1
不孕不育困扰着15%的育龄夫妇，约有一半来自男性，其中18%出现了精子运动障碍，被称为弱精子症(asthenozoospermia)。精子的运动依赖着一种特化的纤毛结构——鞭毛。刘明兮课题组与贝勒医学院Martin M. Matzuk课题组、大阪大学Masahito Ikawa课题组等共同解析了一个新的精子运动调节基因TCTE1。该基因为一个多物种保守的基因，位于小鼠和人保守的一个不育症关联基因组区域。研究人员制作了基因敲入小鼠模型，发现TCTE1存在于小鼠精子尾部结构组分。通过基因敲除模型研究，发现缺失了TCTE1的精子前向运动能力下降，而敲除小鼠的睾丸和精子未见明显形态学异常。通过定量蛋白质组学研究，发现TCTE1的缺失改变了精子鞭毛中代谢酶的含量，降低精子ATP产生，从而影响了精子运动。结果提示TCTE1在哺乳动物中发挥着代谢调节基因的功能。该研究发现一种由代谢调节基因异常导致的新的弱精子症发病机制，为未来进一步的临床诊疗工作提供了重要的理论基础。
▲图为TCTE1敲除小鼠的精子运动分析。A：CASA分析发现TCTE1敲除小鼠的精子前向运动能力下降、运动轨迹出现异常；B-C：随着培养时间增加，TCTE1敲除小鼠的活动精子比例降低，前向运动精子比例降低。
时间：2017年6月
刊物：Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America
标题：TCTE1 is a conserved component of the dynein regulatory complex and is required for motility and metabolism in mouse spermatozoa
作者：Julio M. Castaneda, Rong Hua, Haruhiko Miyata, Asami Oji, Yueshuai Guo, Yiwei Cheng, Tao Zhou, Xuejiang Guo, Yiqiang Cui, Bin Shen, Zibin Wang, Zhibin Hu, Zuomin Zhou, Jiahao Sha, Renata Prunskaite-Hyyrylainen, Zhifeng Yu, Ramiro Ramirez-Solis, Masahito Ikawa*, Martin M. Matzuk*, Mingxi Liu*
5 | 发现参与哺乳动物母-胚转换的关键蛋白
母-胚转换 (maternal-to-zygotic transition,MZT)是几乎所有后生动物早期发育的普遍规律，在这一过程中，胚胎基因组的转录取代了直接作用于早期发育的母本转录,使得高度分化的卵母细胞转变成为具有多能性分化潜能的早期胚胎，对于早期胚胎发育有着至关重要的意义。本研究在小鼠卵母细胞中鉴定得到一种优势表达的蛋白质—RNF114蛋白，并证实了该蛋白具有E3连接酶活性，进一步的研究发现其在早期胚胎中的关键底物为TAB1蛋白，RNF114可以通过介导TAB1的泛素化降解，调节NF-κB信号通路活性，从而在MZT中发挥关键性作用。本研究工作由霍然教授课题组与中科院动物所干细胞与生殖生物学重点实验室李卫研究员课题组合作完成。
▲图为RNF114蛋白在母-胚转换中的作用。A：母胚转换(MZT)涉及母源性mRNAs和蛋白质的清除以及胚胎基因组转录的建立；B：敲减Rnf114导致母-胚转换障碍，胚胎发育受阻于二细胞阶段；C-D：RNF114蛋白具有E3泛素连接酶活性，TAB1为其在早期胚胎中的关键底物蛋白；E：RNF114在MZT中的作用机制示意图。RNF114通过介导TAB1的泛素化降解，调节NF-κB信号通路活性，从而在MZT中发挥关键性作用。
时间：2017年2月
刊物：EMBO Reports
标题：The E3 ubiquitin ligase RNF114 and TAB1 degradation are required for maternal-to-zygotic transition
作者：Ye Yang, Cheng Zhou, Ying Wang, Weixiao Liu, Chao Liu, Liying Wang, Yujiao Liu, Yongliang Shang, Mingrui Li, Shuai Zhou, Yuanting Wang, Wentao Zeng, Jianli Zhou, Ran Huo*, Wei Li*
6 |发现SUN5敲除小鼠为无头精子症疾病模型
精子作为携带雄性遗传物质的关键载体，其形态、活力、完整性对雄性生殖力都至关重要。人类无头精子症的报道已有几十年历史，典型症状是精液中精子只具有能运动的尾部及小团胞质，从而导致男性不育。研究发现小鼠缺乏SUN5的精子与一些人类无头精子症高度类似，这些精子的头部没有细胞核和顶体，只含有能够摆动的尾部及未移除的少量胞质。超微结构观察显示精子头尾连接装置可以正常组装，但该结构在精子变形之初就从精子核膜植入窝处分离。随着精子不断延长，最终精子尾巴从精子头部脱落，产生没有受精功能的无头精子。通过寻找不能运动的精子头部而不是能够运动的精子尾部，可以使卵子受精产生健康后代，克服了困扰这一类不育患者的难题。该研究工作是郭雪江教授课题组与中科院动物所干细胞与生殖生物学国家重点实验室和安徽医科大学等多家单位合作完成。
▲图为Sun5缺失导致精子头尾分离的模式图。
时间：2017年9月
刊物：Elife
标题：Essential role for SUN5 in anchoring sperm head to the tail
作者：Yongliang Shang, Fuxi Zhu, Lina Wang, Ying-Chun Ouyang, Ming-Zhe Dong, Chao Liu, Haichao Zhao, Xiuhong Cui, Dongyuan Ma, Zhiguo Zhang, Xiaoyu Yang, Yueshuai Guo, Feng Liu, Li Yuan, Fei Gao*, Xuejiang Guo*, Qing-Yuan Sun*, Yunxia Cao*, Wei Li*
7 |发现肥胖可显著增加双酚A的雄性生殖毒性
双酚A是一类广泛存在于环境中的重要化工原料，已被证实具有内分泌干扰效应可对雄性生殖功能产生不利影响，然而肥胖作为一种疾病状态能否对双酚A的这种生殖毒性发挥修饰作用仍不清楚。夏彦恺教授课题组发现肥胖男性暴露于高剂量双酚A时，精子浓度显著降低。利用析因设计实验，在小鼠模型中同样证实了人群研究的发现，并结合代谢组学方法检测睾丸脂肪酸氧化通路代谢小分子水平存在差异，揭示氧化应激在肥胖与双酚A致生精功能损伤中扮演重要角色。
▲图为肥胖与双酚A交互作用对雄性生殖功能的影响。A：人群BMI等级与双酚A对精子浓度的影响。B：雄性肥胖小鼠暴露于高剂量双酚A时精子数量显著降低。C：差异代谢小分子，阐释氧化应激损伤的重要作用。
时间：2017年8月
刊物：Environment International
标题：Obesity aggravates toxic effect of BPA on spermatogenesis
作者：Weiyue Hu, Tianyu Dong, Lingling Wang, Quanquan Guan, Ling Song, Daozhen Chen, Zuomin Zhou, Minjian Chen*, Yankai Xia*, Xinru Wang*
8 |发现应用雷帕霉素延缓卵巢衰老的新策略
生殖衰老不可逆转，尤其是女性生殖器官——卵巢，衰老异常迅速，绝经平均年龄50岁，远远早于预期寿命值。雷帕霉素延缓衰老的作用在各种生物模型当中得以证实，但其是否具有延缓生殖衰老的作用并不清楚。另因该药物可能具有生殖功能损害的副作用，更加限制了其实际应用的可能性。李晶教授课题组通过改良的短期雷帕霉素注射模型，大大降低了药物潜在的不良反应。通过模拟正常女性青春期和近绝经期两种动物模型，证明雷帕霉素有利于提高老年雌鼠的生育能力、改善卵子质量，为延缓卵巢衰老提供了新策略。
▲图为雷帕霉素对老年雌鼠卵母细胞质量的改善。A：雷帕霉素注射后排卵数目以及卵母细胞形态学分析。B：应用雷帕霉素的15mo龄雌鼠仍然具有产生卵子的能力，并且具备良好的纺锤体形态。C-D：JC-1染色对卵母细胞质量的评估以及荧光灰度分析。
时间：2017年8月
刊物：Aging Cell
标题：Short-term rapamycin treatment increases ovarian lifespan in young and middle-aged female mice
作者：Xiaowei Dou, Yan Sun, Jiazhao Li, Jing Zhang, Dandan Hao, Wenwen Liu, Rui Wu, Feifei Kong, Xiaoxu Peng, Jing Li*
9 | 发现雄性生殖干细胞自我更新和增殖的关键信号通路
组织稳态和再生取决于干细胞自我更新，而精原干细胞是维持精子终生发生和雄性生育能力的基础，但这类干细胞自我更新的分子信号机制还不清楚。研究通过定量磷酸化蛋白质组学，全景式揭示了精原干细胞中生长因子诱导后的磷酸化通路，并通过基因敲除动物和体外细胞学实验，发现和证实ERK1/2激酶所介导的mTORC1蛋白复合物中，RAPTOR伴侣分子的863丝氨酸位点持续磷酸化维持着精原干细胞的不断更新和增殖。该结果报道了一条以前未描述过的分子通路，为理解雄性生殖干细胞命运决定，并为男性不育病人寻找潜在病因提供了新的依据。本研究工作由吴鑫教授、郭雪江教授和叶岚教授三个课题组合作完成。
▲图为Raptor在培养的干细胞中过度表达。A：代表Raptor蛋白丝氨酸863位点磷酸化概率：包括正常位点过表达、863位点无义突变后过表达和863位点持续磷酸化突变后过表达；B：转染干细胞后过表达Western印迹验证；C：三种过表达蛋白细胞增殖；D：生长因子依赖性的生殖干细胞自我更新和增殖的潜在分子机制图。
时间：2017年6月
刊物：Molecular & Cellular Proteomics
标题：The glial cell-derived neurotrophic factor (GDNF)-responsive phosphoprotein landscape identifies raptor phosphorylation required for spermatogonial progenitor cell proliferation
作者：Wang Min, Guo Yueshuai, Wang Mei, Zhou Tao, Xue Yuanyuan, Du Guihua, Wei Xiang, Wang Jing, Qi Lin, Zhang Hao, Li Lufan, Ye Lan*, Guo Xuejiang*, Wu Xin*
作者/科学技术处
鸣谢/张正东 肖明 王黎镕 闻洋 刘烜贞
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